رابطه باورنکردنی پروتئین و پیر شدن سلول ها - پزشکی مدرن

یک مطالعه نو نشان می دهد که همه سلول ها با پیر شدن دچار تراکم پروتئین می شوند، درست مانند آنچه در اطراف نورون ها در آلزایمر، پارکینسون و دیگر بیماری های مغزی اتفاق می افتد. فهمیدن عملکرد آن ها ممکن است راهبرد های نوی برای درمان بیماری های مرتبط با افزایش سن را آشکار سازد.

در تصویری که از نورون مغز یک بیمار مبتلا به آلزایمر گرفته شده، تجمعات غیر عادی پروتئین تاو به صورت کلاف هایی از الیاف در نزدیکی هسته سلول ظاهر می شوند. چنین تجمع هایی از علائم بیماری هستند، اما به نظر می رسد که تجمع پروتئین با افزایش سن در سرتاسر بدن اتفاق می افتد.

مغز سالخورده و پیر افراد مبتلا به آلزایمر، پارکینسون و دیگر بیماری های تخریب نماینده عصبی، مملو از توده های معینی از پروتئین در داخل و یا اطراف نورون ها است. اینکه این توده های پروتئین چطور ممکن است به نورون ها آسیب بزنند، هنوز معین نیست، اما وجود این توده های پروتئینی نشانه شاخصی از این شرایط هستند.

مطالعه ای که اخیرا به وسیله تیمی از محققان دانشگاه استنفورد اجرا شده نشان می دهد که تجمع پروتئین ممکن است یک پدیده کلی در سلول های پیرشده باشند و می تواند نقش بیشتری نسبت به آنچه تصور می شد در بسیاری از بیماری های پیری داشته باشند. این کشف ما را به سمت شیوه نوی از تفکر در خصوص مسائلی که در سلول ها با افزایش سن رخ می دهد می برد.

این تحقیق بعلاوه نشان می دهد که تجمع پروتئین با مکانیسم های اساسی که به سلول ها اجازه می دهد تا فیزیولوژی خود را با دقت و ظرافت بالایی تنظیم نمایند، پیوند محکمی دارند. زیست شناسان باید با دقت و احتمالا با آنالیز مورد به مورد، این موضوع را ارزیابی نموده تا بفهمند آیا توده های پروتئینی برای سلول ها تهدید محسوب می شوند یا از آن ها دفاع می نمایند.

در این مطالعه یک نوع ماهی که عمر آن بسیار کوتاه است مورد آنالیز نهاده شد. این پژوهش نشان داد که احتمالا تجمع پروتئین در طول زمان باعث زوال تدریجی بسیاری از بافت ها می گردد. بعلاوه این یافته ها اشاره به این دارند که چرا این تجمعات در مغز آشکارتر از سایر بافت های بدن هستند: شاید دلیل آن این باشد که مغز به سرعت تکامل یافته است.

سرنخ هایی از یک ماهی

ماهی کیلی فیش فیروزه ای آفریقایی (Killifish) در دریاچه های فصلی شرق آفریقا، که در فصول بارندگی شکل می گیرند، زندگی می نماید. این ماهی زمانی که به انتها عمر کوتاه خود که بین 4 تا 6 ماه است نزدیک می گردد، به تعدادی از بیماری های مرتبط با افزایش سن از جمله آب مروارید و تغییراتی در مغز که شبیه اختلالات عصبی مانند آلزایمر در انسان است، مبتلا می گردد.

طول عمر کوتاه این ماهی، که حتی از موش های آزمایشگاهی نیز کوتاه تر است، و سیر روند پیری طبیعی سریع، این ماهی را به مدلی ایده آل برای مطالعه پیری در مهره داران تبدیل نموده است.

داریو والنزانو، زیست شناس تکاملی می گوید: نکته قابل توجه در خصوص این ماهی این است که با افزایش سن، تنها تجمع پروتئین یا نارسایی قلبی یا اختلال عملکرد مغز رخ نمی دهد. بلکه در طول پیری تقریبا هر اندام و بافتی که به آن نگاه می کنیم، دچار تغییرات فاجعه باری می گردد.

تیم استنفورد تجزیه و تحلیل گسترده ای در خصوص پروتئین های ماهی کیلی فیش در مراحل مختلف از جوانی تا بلوغ انجام دادند. در ماهی های پیر با نگاه به تمام بافت های سالخورده کشف کردند که در آن ها تجمعات پروتئینی وجود داشت، این اندام ها شامل نه تنها مغز، بلکه قلب، روده، کبد، عضلات، پوست و بیضه می شدند. در آزمایش های بعدی بیش از نیمی از پروتئین های انباشته شده تمایل ذاتی به متراکم شدن را نشان می دادند.

اما اینکه دقیقا کدام پروتئین ها تجمع پیدا می نمایند، از بافتی به بافت دیگر فرق دارد. بسیاری از پروتئین ها اساسا در یک سطح در چندین بافت وجود داشتند، و در عین اینکه در یک بافت جمع می شوند در سایر بافت ها اصلا انباشته نمی شوند.

اهمیت کنترل کیفیت

شواهد خوبی از مطالعه بر روی کرم ها و مگس ها وجود دارد که نشان می دهد اگر سیستمی که ثبات و پایداری پروتئین ها را حفظ می نماید مختل گردد، حیوانات سریع تر پیر می شوند. اگر مسیر های کنترل کیفیت پروتئین از نظر ژنتیکی افزایش یابند، حیوانات عمر طولانی تری خواهند داشت. هیچ یک از این ها بیانگر این نیست که تراکم پروتئین باعث پیری می گردد، اما بر این موضوع تاکید می نماید که این دو ارتباط تنگاتنگی با هم دارند.

برای آنالیز بیشتر رابطه بین تراکم پروتئین و پیری، محققان استنفورد، پروتئین های موجود در انواع ماهی کیلی فیش که به طور غیرعادی سریع پیر می شوند را با دقت بیشتری آنالیز کردند. این ماهی ها در ژن آنزیم تلومراز خود دارای یک جهش هستند که طول کروموزوم های تقسیم شده را حفظ می نماید. حیواناتی که دارای جهش تلومراز هستند معمولا به سرعت پیر می شوند.

جاروس گفت که او و همکارانش انتظار داشتند که در روده و سایر بافت هایی که به سرعت رشد می نمایند و جایگزین می شوند، تراکم کمتری وجود داشته است: تقسیم سلولی اضافی به بافت هایی که به سرعت در حال رشد هستند فرصت بیشتری برای پاکسازی توده ها و بازسازی خودشان می دهد.

اما عکس این مطلب رخ داد: بافت هایی که به سرعت رشد می کردند، پروتئین های متراکم تری داشتند و نسبت به بافت هایی که آهسته رشد می کردند، سریع تر پیر می شدند؛ بنابراین دوباره مسائل مربوط به کنترل سلول بر کیفیت پروتئین هایش ممکن است شرح این مطلب باشد.

اگر سلول ها کنترل خود بر فرآیند هایی که کیفیت پروتئین هایشان را حفظ می نمایند از دست بدهند، با هر تقسیم سلولی آسیب بیشتری از تراکم ها ایجاد خواهد شد. بافت هایی که به سرعت رشد می نمایند، چون شانس شان برای متراکم کردن آسیب بیشتر می گردد، سریعتر پیر می شوند.

دلیل اینکه چرا گاهی پروتئین ها تجمع پیدا می نمایند، پیچیده است. در کمال تعجب، بخشی از پاسخ این سوال به طور اساسی به یک مکانیسم ضروری به نام تراکم مرتبط است که سلول ها برای کنترل پروتئین های خود از آن ها استفاده می نمایند.

این که دقیقا چه چیزی باعث جذب پروتئین ها و ایجاد توده ها می گردد و این توده ها چقدر برای سلول ها مشکل ایجاد می نمایند، هنوز یک بحث بزرگ و خارق العاده در این زمینه است. نمونه بسیار خوب از اثر محافظتی که از این مطالعات بدست آمده، پروتئین هانگتینتین است که برای رشد سالم سیستم عصبی لازم است، اما در افراد مبتلا به بیماری هانگتینتون، یک جهش باعث شده تا پروتئین هانگتینتین به طور غیرطبیعی طولانی و بلند گردد. سپس این پروتئین بلند به بخش های کوچک و سمی تقسیم می شوند که به سیستم عصبی آسیب می زند.

در سال 2004، استیو فینکبینر، محققی که در زمینه پیری در موسسه گلادستون و دانشگاه کالیفرنیا، سن فرانسیسکو بر روی تجمع پروتئین هانتینگتین که در سلول های عصبی کشت شده بود مطالعه ای را انجام داد.

تیم او در این تحقیق نشان دادند که اگرچه تمام نورون هایی که دارای پروتئین های غیرطبیعی هانتینگتین بودند، با گذشت زمان مردند، اما نورون هایی که در آن ها تجمع هانتینگتین وجود داشت توانستند نسبت به نورون هایی که این پروتئین را نداشتند، زمان بیشتری را زنده بمانند.

از آن موقع او و دیگران نشان داده اند که واکنش های تجمعی حمایتی، در سایر بیماری های نورودژنراتیو نیز اتفاق می افتد. این می تواند دلیل شکست های پی در پی آزمایش های تجربی آلزایمر با هدف قرار دادن پلاک ها را شرح دهد. او در این باره می گوید: اگر پلاک های آمیلوئیدی که معرف این بیماری هستند مانند پروتئین های محافظتی به هم متصل شوند، شکستن این پلاک ها ممکن است بیشتر از آنکه فایده داشته باشد، مضر باشد.

فینکبینر نوشت: درک این مفهوم برای انسان سخت است، زیرا این مطالب شهودی به نظر می رسند، و مفاهیمی که غیر عادی به نظر برسند باید بد و بیماری زا باشند. اما زیست شناسی علم پیچیده ای است که سرشار از عجایب است؛ بنابراین بسیار مهم است که مردم در نتیجه گیری فریب نخورند.

یک چالش عمومی با راهکار های فراوان

نتیجه واضحی که اکنون به آن رسیده ایم این است که تجمع پروتئین پدیده ای مختص به بیماری های عصبی نیست: این عمل بخشی از هر سلول است که به میزان کافی عمر نموده و پیر شده است. بسیاری از پروتئین های طبیعی و مهم مانند DDX5 تمایل به تجمع دارند، و مقابله با این تجمع یک چالش فراگیر است که هر سلول باید به آن رسیدگی کند.

از آنجایی که سلول ها برای مدت های طولانی با این مشکل دست و پنجه نرم نموده اند، پیشگیری از تجمع آن ها ممکن است کاری مهم در تکامل توالی های پروتئین باشد. از آنجایی که تعداد زیادی از پروتئین ها آمادگی تجمع کردن را دارند، و جهش ها این تمایل را افزایش می دهند، به احتمال بسیار قوی، تعداد زیادی از پروتئین ها، به طور طبیعی در مقابل جهش ایستادگی می نمایند. (این نتیجه گیری در نتیجه این موضوع است که در حیوانات جوان، بیشتر پروتئین ها تمایل کمی به جهش دارند)؛ بنابراین پروتئین هایی که تعداد آن ها کمتر است ممکن است سریع تر از آن هایی که تعدادشان زیاد است تکامل پیدا نمایند و نرخ تکامل آن ها باید با تمایل شان به تجمع همخوانی داشته باشد.

این اثر در مغز ماهی کیلی فیش بسیار شاخص بود. محققان بر این گمان هستند که این پروتئین ها ممکن است کلید نوآوری در اندام بوده باشند. اگر چنین باشد، تغییرات تکامل در مغز که آن را به عضوی مهم در مهره داران تبدیل نموده است، می تواند این عضو را در برابر بیماری های تخریبی ناشی از تجمع آسیب پذیرتر نموده باشد.

در واقع این احتمال وجود دارد که هر بافت و اندامی باید به تعادلی متفاوت برای انجام کار های خود و مدیریت تجمع پروتئین برسد. هر بافتی احتیاج ها و محدودیت های عملکردی منحصر بفرد خود را دارد: سلول های روده دائما در حال تغییر هستند؛ سلول های غدد درون ریز هورمون ترشح می نمایند؛ سلول های مسئول ایمنی بدن زمانی که مهاجمی را شناسایی می نمایند وارد عمل می شوند؛ مغز اطلاعات را پردازش می نماید.

کار های مختلف احتیاج به پروتئین های متفاوت دارند و این یعنی استراتژی تکامل یافته برای مقابله با تجمع پروتئین از بافتی به بافت دیگر و از حیوانی به حیوان دیگر فرق دارد. می توان گفت از آنجایی که مغز مهره داران در گذشته نه چندان دور بسیار سریع تر و گسترده تر از مثلا عضلات آن ها تکامل یافته است، ممکن است دستگاه کنترل کیفیت پروتئین آن هنوز زمان کافی برای تکامل سیستم محافظتی کافی در برابر تجمع های پروتئینی نسبتا نو را نداشته باشد.

با این وجود مشکل اساسی تجمع پروتئین برای همه موجودات وجود دارد، و این مشکل فقط منحصر به زمان های بیماری یا استرس شدید نیست و این یک واقعیت است که تجمع پروتئین در سرتاسر بدن عاملی برای پیری در موجودات مختلفی مانند مخمرها، کرم ها، مگس ها، ماهی ها، موش ها و انسان است.

منبع: خبرآنلاین